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Natureza (2023) Citar este artigo

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Os vírus influenza A (IAVs) e vírus influenza B (IBVs) de rápida evolução são as principais causas de infecções recorrentes do trato respiratório inferior. As vacinas contra influenza atuais induzem anticorpos predominantemente para a região altamente variável da cabeça da hemaglutinina e sua eficácia é limitada pela deriva viral1 e respostas imunes abaixo do ideal2. Aqui, descrevemos um anticorpo monoclonal direcionado à neuraminidase, FNI9, que inibe potentemente a atividade enzimática de todos os IAVs do grupo 1 e do grupo 2, bem como IBVs semelhantes a Victoria/2/87, semelhantes a Yamagata/16/88 e IBVs ancestrais. O FNI9 neutraliza amplamente os IAVs e IBVs sazonais, incluindo as cepas de H3N2 imunes que evadem um N-glicano na posição 245, e mostra atividade sinérgica quando combinado com anticorpos anti-hemaglutinina direcionados ao caule. A análise estrutural revela que D107 na região 3 determinante de complementaridade da cadeia pesada FNI9 imita a interação do grupo carboxila do ácido siálico com os três resíduos de arginina altamente conservados (R118, R292 e R371) do sítio catalítico da neuraminidase. FNI9 demonstra potente atividade profilática contra infecções letais por IAV e IBV em camundongos. A amplitude e a potência sem precedentes do anticorpo monoclonal FNI9 apóiam seu desenvolvimento para a prevenção da doença influenza por vírus sazonais e pandêmicos.

Os vírus influenza sazonais representam as principais causas de infecções graves do trato respiratório, resultando em 300.000 a 600.000 mortes por ano em todo o mundo3. Os IAVs possuem um vasto tropismo hospedeiro que inclui diferentes espécies animais como suínos, morcegos e diversas aves silvestres, que representam o reservatório primário desses vírus. Esse amplo tropismo favorece a evolução viral e leva a infecções zoonóticas, bem como a pandemias4. Os IBVs circulam predominantemente em humanos e apresentam menor diversidade genética, mas podem causar doenças graves, especialmente em crianças e indivíduos de alto risco5.

A infecciosidade do IAV e do IBV depende de duas glicoproteínas expressas no envelope viral que funcionam em conjunto6. A hemaglutinina (HA) liga-se ao receptor do ácido siálico (SA) e é fundamental para a fusão da membrana endossomal, levando ao desencapsulamento do vírus7. A neuraminidase (NA) é uma enzima destruidora de receptores que cliva SA, facilitando a liberação de partículas virais de células infectadas8. A NA também é crucial para a penetração do vírus através da camada de muco, clivando os receptores decoy que estão presentes em abundância nas mucinas9,10. Devido às suas funções complementares, as atividades de HA e NA devem ser finamente equilibradas para permitir a entrada e saída viral das células hospedeiras11,12.

Apesar da menor abundância no envelope viral do que HA8,13, NA representa um alvo chave para anticorpos neutralizantes. O papel protetor dos anticorpos anti-NA foi documentado após a pandemia de 1968, na qual o vírus H3N2 carregava um NA antigenicamente relacionado ao vírus H2N2 que circulava anteriormente14. Além disso, estudos mais recentes demonstraram que os anticorpos séricos com atividade de inibição de NA (NAI) são um correlato independente de proteção contra infecção por IAV15,16,17. Além de bloquear a interação da bolsa enzimática com receptores SA, os anticorpos NA também podem promover proteção mediada por Fc in vivo18. Embora os anticorpos neutralizantes de NA possam ser induzidos por infecção natural, a imunidade anti-NA induzida pelas vacinas contra influenza atuais é fraca, principalmente devido à baixa abundância e baixa estabilidade do antígeno NA e à falta de padronização da quantidade de NA em vacinas aprovadas19.

Tendo em vista a diversidade antigênica de IAVs e IBVs, a identificação de anticorpos monoclonais (mAbs) cobrindo ambos os vírus e suas variantes permanece desafiadora. Vários mAbs neutralizantes de haste anti-HA que reconhecem os grupos 1 e 2 HAs antigenicamente distantes de IAVs foram identificados. Quando testados em um ambiente terapêutico, esses mAbs mostraram nenhuma ou apenas eficácia limitada20,21. No entanto, um desses mAbs está atualmente sendo testado em um estudo profilático de fase II22. Os mAbs anti-NA com ampla reatividade podem representar uma abordagem complementar e possivelmente sinérgica aos mAbs de haste anti-HA.